Onkogén je bunkový gén, ktorého expresia pravdepodobne podporuje rozvoj rakoviny. Aké sú rôzne typy onkogénov? Akými mechanizmami sa aktivujú? Vysvetlenia.

Onkogén (z gréckeho onkos, nádor a genos, narodenie) nazývaný aj protoonkogén (c-onc) je gén, ktorého expresia pravdepodobne poskytne rakovinový fenotyp normálnej eukaryotickej bunke. Onkogény skutočne riadia syntézu bielkovín, ktoré stimulujú delenie buniek (nazývané onkoproteíny) alebo inhibujú programovanú bunkovú smrť (alebo apoptózu). Onkogény sú zodpovedné za nekontrolovanú bunkovú proliferáciu predisponujúcu k vývoju rakovinových buniek.

Onkogény sú rozdelené do 6 tried, ktoré zodpovedajú onkoproteínom, ktoré kódujú:

• rastové faktory. Príklad: protoonkogén kódujúce proteíny z rodiny FGF (fibroblastový rastový faktor);
• receptory transmembránového rastového faktora. Príklad: protoonkogén erb B, ktorý kóduje receptor EGF (epidermálny rastový faktor);
• G-proteíny alebo membránové proteíny viažuce GTP. Príklad: protoonkogény rodiny ras;
• membránové tyrozínové proteínkinázy;
• proteínové kinázy membrány;
• proteíny s jadrovou aktivitou.Príklad: protoonkogény erb A, Phos, jún et c-myc.

Bunkovú obnovu zaisťuje bunkový cyklus. Ten je definovaný súborom udalostí, ktoré generujú dve dcérske bunky z materskej bunky. Hovoríme o bunkové delenie alebo „mitóza“.

Bunkový cyklus musí byť regulovaný. Ak nie je delenie buniek dostatočné, organizmus skutočne nefunguje optimálne; Naopak, ak je bunkové delenie bohaté, bunky nekontrolovane proliferujú, čo podporuje výskyt rakovinových buniek.

Reguláciu bunkového cyklu zaručujú gény zaradené do dvoch kategórií:

• anti-onkogény, ktoré inhibujú bunkovú proliferáciu spomalením bunkového cyklu;
• protoonkogény (c-onc) alebo onkogény, ktoré podporujú proliferáciu buniek aktiváciou bunkového cyklu.

Ak porovnáme bunkový cyklus s autom, anti-onkogény by boli brzdy a protoonkogény by boli ich urýchľovačmi.

Vzhľad nádor môže byť dôsledkom mutácie inaktivujúcej anti-onkogény alebo naopak z mutácie aktivujúcej protoonkogény (alebo onkogény).

Strata funkcie anti-onkogénov im bráni vykonávať svoju inhibičnú aktivitu proti proliferácii buniek. Inhibícia anti-onkogénov je otvorenými dverami nekontrolovaného delenia buniek, čo môže viesť k vzniku malígnych buniek.

Anti-onkogény sú však bunkové gény, to znamená, že sú duplicitne prítomné na páre chromozómov, ktoré ich nesú v jadre bunky. Keď teda jedna kópia anti-onkogénu nie je funkčná, druhá umožňuje pôsobiť ako brzda, takže subjekt je chránený pred proliferáciou buniek a pred rizikom vzniku nádorov. Je to napríklad prípad génu BRCA1, ktorého inhibičná mutácia odhaľuje rakovinu prsníka. Ak je však druhá kópia tohto génu funkčná, pacient zostáva chránený, aj keď je predisponovaný kvôli chybnej prvej kópii. Ako súčasť takejto predispozície sa niekedy zvažuje preventívna dvojitá mastektómia.

Naopak, aktivačná mutácia postihujúca protoonkogény zvýrazňuje ich stimulačný účinok na proliferáciu buniek. Táto anarchická bunková proliferácia predisponuje k rozvoju rakoviny.

Rovnako ako anti-onkogény, pro-onkogény sú bunkové gény, prítomné duplicitne na páre chromozómov, ktoré ich nesú. Na rozdiel od anti-onkogénov je však prítomnosť jediného mutovaného pro-onkogénu postačujúca na vyvolanie obávaných účinkov (v tomto prípade bunkovej proliferácie). Pacient nesúci túto mutáciu je preto ohrozený rakovinou.

Mutácie v onkogénoch môžu byť spontánne, dedičné alebo dokonca spôsobené mutagénmi (chemikálie, UV lúče atď.).

Na začiatku aktivačných mutácií onkogénov alebo pro-onkogénov (c-onc) je niekoľko mechanizmov:

• vírusová integrácia: inzercia DNA vírusu na úrovni regulačného génu. Je to napríklad prípad ľudského papilomavírusu (HPV), ktorý je sexuálne prenosný;
• bodová mutácia v sekvencii génu kódujúceho proteín;
• delécia: strata väčšieho alebo menšieho fragmentu DNA, ktorá predstavuje príčinu genetickej mutácie;
• štrukturálne preskupenie: chromozomálna zmena (translokácia, inverzia) vedúca k tvorbe hybridného génu kódujúceho nefunkčný proteín;
• amplifikácia: abnormálne znásobenie počtu kópií génu v bunke. Táto amplifikácia spravidla vedie k zvýšeniu úrovne expresie génu;
• deregulácia expresie RNA: gény sú odpojené od svojho normálneho molekulárneho prostredia a umiestnené pod nevhodnú kontrolu iných sekvencií, čo spôsobuje modifikáciu ich expresie.

Gény kódujúce rastové faktory alebo ich receptory:

• PDGF: kóduje rastový faktor krvných doštičiek spojený s gliómom (rakovina mozgu);
  Erb-B: kóduje receptor epidermálneho rastového faktora. Súvisí s glioblastómom (rakovina mozgu) a rakovinou prsníka;
• Erb-B2 tiež nazývaný HER-2 alebo neu: kóduje receptor rastového faktora. Súvisí s rakovinou prsníka, slinných žliaz a vaječníkov;
• RET: kóduje receptor rastového faktora. Súvisí s rakovinou štítnej žľazy.

Gény kódujúce cytoplazmatické relé v stimulačných cestách:

• Ki-ras: spojený s rakovinou pľúc, vaječníkov, hrubého čreva a pankreasu;
• N-ras: spojený s leukémiou.

Gény kódujúce transkripčné faktory, ktoré aktivujú gény podporujúce rast:

• C-myc: spojený s leukémiou a rakovinou prsníka, žalúdka a pľúc;
• N-myc: spojený s neuroblastómom (rakovina nervových buniek) a glioblastómom;
• L-myc: spojený s rakovinou pľúc.

Gény kódujúce iné molekuly:

• Hcl-2: kóduje proteín, ktorý normálne blokuje samovraždu buniek. Súvisí s lymfómami B lymfocytov;
• Bel-1: tiež nazývaný PRAD1. Kóduje Cyclin DXNUMX, aktivátor hodín bunkového cyklu. Súvisí s rakovinou prsníka, hlavy a krku;
• MDM2: kóduje antagonistu proteínu produkovaného tumor supresorovým génom.
• P53: spojený so sarkómami (rakoviny spojivového tkaniva) a inými druhmi rakoviny.

Onkogénne vírusy sú vírusy, ktoré sú schopné spôsobiť rakovinotvornosť bunky, ktorú infikujú. 15% rakovín má vírusovú etiológiu a tieto vírusové rakoviny sú príčinou približne 1.5 milióna nových prípadov ročne a 900 úmrtí ročne na celom svete.

Pridružené vírusové rakoviny sú problémom verejného zdravia:

• papilomavírus je spojený s takmer 90% rakovín krčka maternice;
• 75% všetkých hepatokarcinómov je spojených s vírusom hepatitídy B a C.

Existuje päť kategórií onkogénnych vírusov, či už ide o RNA vírusy alebo DNA vírusy.

Vírusy RNA

• Retroviridae (HTVL-1) vás vystavuje riziku T leukémie;
• Flaviviridae (vírus hepatitídy C) je ohrozený hepatocelulárnym karcinómom.

Vírusy DNA

• Papovaviridae (papilomavírus 16 a 18) je vystavený rakovine krčka maternice;
• Herpesviridae (vírus Esptein Barr) vystavuje B lymfómu a karcinómu;
• Herpesviridae (ľudský herpesvírus 8) je vystavený Kaposiho chorobe a lymfómom;
• Hepadnaviridae (vírus hepatitídy B) je citlivý na hepatocelulárny karcinóm.