Väčšina antibiotík dostupných na dnešnom trhu pochádza z 80. rokov, takzvaného zlatého veku antibiotickej terapie. V súčasnosti zažívame obrovský nepomer medzi dopytom po nových liekoch a ich ponukou. Medzitým sa podľa WHO práve začala postantibiotická éra. Hovoríme s prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Infekcie baktériami odolnými voči antibiotikám každoročne spôsobujú cca. 700 tisíc. celosvetových úmrtí
- „Nesprávne a nadmerné používanie antibiotík znamenalo, že percento rezistentných kmeňov sa postupne zvyšovalo a od konca minulého storočia nadobudlo lavínový charakter“ – hovorí prof. Waleria Hryniewicz
- Švédski vedci zaoberajúci sa baktériami veľkého významu pri infekciách ľudí, ako sú Pseudomonas aeruginosa a Salmonella enterica, nedávno objavili takzvaný gén gar, ktorý určuje odolnosť voči jednému z najnovších antibiotík – plazmomycínu.
- Podľa prof. Hryniewicz v Poľsku je najvážnejším problémom v oblasti infekčnej medicíny karbapenemáza typu NewDelhi (NDM), ako aj KPC a OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Vyzerá to tak, že pretekáme proti baktériám. Na jednej strane uvádzame novú generáciu antibiotík so stále širším spektrom účinku a na druhej strane sa čoraz viac mikroorganizmov stáva voči nim odolným…
Prof. Waleria Hryniewicz: Bohužiaľ, tieto preteky vyhrávajú baktérie, čo môže znamenať začiatok postantibiotickej éry pre medicínu. Tento termín bol prvýkrát použitý v „Správe o antibiotickej rezistencii“, ktorú vydala WHO v roku 2014. Dokument zdôrazňuje, že teraz môžu byť aj mierne infekcie smrteľné a nie je to apokalyptická fantázia, ale skutočný obraz.
Len v Európskej únii bolo v roku 2015 zamestnaných 33. úmrtí v dôsledku infekcií multirezistentnými mikroorganizmami, pre ktoré nebola dostupná účinná liečba. V Poľsku sa počet takýchto prípadov odhaduje na približne 2200. Americké centrum pre prevenciu a kontrolu infekcií (CDC) v Atlante však nedávno oznámilo, že v USA kvôli podobným infekciám každých 15 minút. pacient zomrie. Podľa odhadov autorov správy vypracovanej tímom významného britského ekonóma J. O'Neilla každý rok vo svete spôsobujú infekcie rezistentné na antibiotiká cca. 700 tisíc. úmrtia.
- Prečítajte si tiež: Antibiotiká prestávajú účinkovať. Čoskoro nebudú žiadne lieky na superbugy?
Ako vedci vysvetľujú krízu antibiotík?
Bohatstvo tejto skupiny drog znižovalo našu ostražitosť. Vo väčšine prípadov boli rezistentné kmene izolované zavedením nového antibiotika, ale tento jav bol spočiatku marginálny. Ale znamenalo to, že mikróby sa vedeli brániť. V dôsledku nesprávneho a nadmerného používania antibiotík sa postupne zvyšovalo percento rezistentných kmeňov, ktoré od konca minulého storočia nadobudli lavínový charakter.. Medzitým sa nové antibiotiká zavádzali sporadicky, takže medzi dopytom, teda dopytom po nových liekoch, a ich ponukou bol obrovský nepomer. Ak sa okamžite neprijmú vhodné opatrenia, do 2050 rokov by sa celosvetová úmrtnosť na antibiotiká mohla zvýšiť až na 10 miliónov ročne.
Prečo je nadmerné užívanie antibiotík škodlivé?
Túto otázku musíme riešiť minimálne v troch aspektoch. Prvá priamo súvisí s pôsobením antibiotika na človeka. Pamätajte, že akýkoľvek liek môže spôsobiť vedľajšie účinky. Môžu byť mierne, napr. nevoľnosť, cítiť sa horšie, ale môžu spôsobiť aj život ohrozujúce reakcie, ako je anafylaktický šok, akútne poškodenie pečene alebo srdcové problémy.
Antibiotikum navyše narúša našu prirodzenú bakteriálnu flóru, ktorá strážením biologickej rovnováhy bráni nadmernému množeniu škodlivých mikroorganizmov (napr. Clostridioides difficile, plesní), vrátane rezistentných voči antibiotikám.
Tretím negatívnym účinkom užívania antibiotík je vytvorenie rezistencie medzi našou takzvanou normálnou, priateľskou flórou, ktorá ju môže preniesť na baktérie schopné spôsobiť vážne infekcie. Vieme, že pneumokoková rezistencia na penicilín – dôležitý pôvodca ľudských infekcií – pochádza z ústneho streptokoka, ktorý je bežný pre každého z nás bez toho, aby nám ublížil. Na druhej strane infekcia rezistentným pneumokokovým ochorením predstavuje závažný terapeutický a epidemiologický problém. Existuje mnoho príkladov medzidruhového prenosu génov rezistencie a čím viac antibiotík používame, tým je tento proces účinnejší.
- Prečítajte si tiež: Bežne používané antibiotiká môžu spôsobiť srdcové problémy
Ako si baktérie vyvinú rezistenciu na bežne používané antibiotiká a akú veľkú hrozbu to pre nás predstavuje?
Mechanizmy rezistencie na antibiotiká v prírode existovali po stáročia, ešte pred ich objavením pre medicínu. Mikroorganizmy, ktoré produkujú antibiotiká, sa musia brániť ich účinkom a aby nezomreli na vlastný produkt, majú gény rezistencie. Okrem toho sú schopné využiť existujúce fyziologické mechanizmy na boj s antibiotikami: vytvárať nové štruktúry, ktoré umožňujú prežitie, a tiež iniciovať alternatívne biochemické cesty, ak je liek prirodzene blokovaný.
Aktivujú rôzne obranné stratégie, napr. vypumpujú antibiotikum, zastavia jeho vstup do bunky alebo ho deaktivujú rôznymi modifikujúcimi alebo hydrolyzačnými enzýmami. Výborným príkladom sú veľmi rozšírené beta-laktamázy hydrolyzujúce najdôležitejšie skupiny antibiotík, ako sú penicilíny, cefalosporíny či karbapenémy.
Je dokázané, že rýchlosť vzniku a šírenia rezistentných baktérií závisí od úrovne a spôsobu spotreby antibiotík. V krajinách s reštriktívnou antibiotickou politikou je rezistencia udržiavaná na nízkej úrovni. Do tejto skupiny patria napríklad škandinávske krajiny.
Čo znamená výraz „superbug“?
Baktérie sú multiantibioticky rezistentné, teda nie sú citlivé na lieky prvej a dokonca ani druhej línie, teda tie najúčinnejšie a najbezpečnejšie, často rezistentné na všetky dostupné lieky. Tento termín bol pôvodne aplikovaný na meticilín a vankomycín necitlivé multibioticky rezistentné kmene Staphylococcus aureus. V súčasnosti sa používa na opis kmeňov rôznych druhov, ktoré vykazujú multiantibiotickú rezistenciu.
A alarmujúce patogény?
Alarmové patogény sú superbaktérie a ich počet sa neustále zvyšuje. Ich detekcia u pacienta by mala spustiť alarm a zaviesť obzvlášť reštriktívne opatrenia, ktoré zabránia ich ďalšiemu šíreniu. Varovanie pred patogénmi predstavuje dnes jednu z najväčších medicínskych výzievJe to spôsobené výraznými obmedzeniami terapeutických možností a zvýšenými charakteristikami epidémie.
Spoľahlivá mikrobiologická diagnostika, správne fungujúce tímy na kontrolu infekcií a epidemiologické služby zohrávajú obrovskú úlohu pri obmedzovaní šírenia týchto kmeňov. Pred tromi rokmi WHO na základe analýzy rezistencie na antibiotiká v členských štátoch rozdelila multirezistentné bakteriálne druhy do troch skupín v závislosti od naliehavosti zavedenia nových účinných antibiotík.
Kriticky dôležitá skupina zahŕňa črevné tyčinky, ako sú Klebsiella pneumoniae a Escherichia coli, a Acinetobacter baumannii a Pseudomonas aeruginosa, ktoré sú čoraz odolnejšie voči liekom poslednej možnosti. Existuje aj mycobacterium tuberculosis rezistentné na rifampicín. Ďalšie dve skupiny zahŕňali okrem iného multirezistentné stafylokoky, Helicobacter pylori, gonokoky, ako aj Salmonella spp. a pneumokoky.
Informácie, ktoré baktérie zodpovedné za infekcie mimo nemocnice sú na tomto zozname. Široká antibiotická rezistencia medzi týmito patogénmi môže znamenať, že infikovaní pacienti by mali byť odoslaní na liečbu v nemocnici. Avšak aj v zdravotníckych zariadeniach je výber účinnej terapie obmedzený. Američania zaradili gonokoky do prvej skupiny nielen pre ich multirezistenciu, ale aj pre mimoriadne efektívnu cestu šírenia. Takže budeme čoskoro liečiť kvapavku v nemocnici?
- Prečítajte si tiež: Závažné pohlavne prenosné choroby
Švédski vedci objavili v Indii baktérie, ktoré obsahujú gén rezistencie na antibiotiká, takzvaný gen gar. Čo to je a ako môžeme tieto poznatky využiť?
Detekcia nového génu gar je spojená s rozvojom takzvanej environmentálnej metagenomiky, teda skúmania všetkej DNA získanej z prirodzeného prostredia, čo nám umožňuje identifikovať aj mikroorganizmy, ktoré nevieme vypestovať v laboratóriu. Objav génu gar je veľmi znepokojujúci, pretože určuje odolnosť voči jednému z najnovších antibiotík – plazomycín – registrovaná minulý rok.
Vkladali sa doň veľké nádeje, pretože bol vysoko aktívny proti bakteriálnym kmeňom rezistentným na staršie lieky z tejto skupiny (gentamicín a amikacín). Ďalšou zlou správou je, že tento gén sa nachádza na mobilnom genetickom prvku zvanom integrón a môže sa šíriť horizontálne, a teda veľmi efektívne, medzi rôznymi bakteriálnymi druhmi aj v prítomnosti plazmycínu.
Gén gar bol izolovaný z baktérií, ktoré majú veľký význam pri ľudských infekciách, ako sú Pseudomonas aeruginosa a Salmonella enterica. Výskum v Indii sa týkal materiálu zozbieraného z dna rieky, do ktorej sa vypúšťali splašky. Ukázali rozsiahle šírenie génov rezistencie v prostredí prostredníctvom nezodpovedných ľudských aktivít. Viaceré krajiny preto už zvažujú dezinfekciu odpadových vôd pred ich vypustením do životného prostredia. Švédski vedci tiež zdôrazňujú dôležitosť detekcie génov rezistencie v prostredí v počiatočnom štádiu zavádzania akéhokoľvek nového antibiotika a ešte predtým, ako ich získajú mikroorganizmy.
- Prečítajte si viac: Vedci z univerzity v Göteborgu si všimli, že sa rozšíril dovtedy neznámy gén rezistencie na antibiotiká
Zdá sa, že – podobne ako v prípade vírusov – by sme si mali dávať pozor na prelomenie ekologických bariér a medzikontinentálneho turizmu.
Nielen cestovný ruch, ale aj rôzne prírodné katastrofy ako zemetrasenia, cunami či vojny. Pokiaľ ide o prelomenie ekologickej bariéry baktériami, dobrým príkladom je rýchly nárast výskytu Acinetobacter baumannii v našom klimatickom pásme.
Súvisí to s prvou vojnou v Perzskom zálive, odkiaľ ho do Európy a USA priniesli s najväčšou pravdepodobnosťou vracajúci sa vojaci. Našiel tam výborné životné podmienky najmä v kontexte globálneho otepľovania. Je to environmentálny mikroorganizmus, a preto je vybavený mnohými rôznymi mechanizmami, ktoré mu umožňujú prežiť a množiť sa. Ide napríklad o odolnosť voči antibiotikám, voči soliam vrátane ťažkých kovov a prežitie v podmienkach vysokej vlhkosti. Acinetobacter baumannii je jedným z najzávažnejších problémov nozokomiálnych nákaz v dnešnom svete.
Pozornosť by som však chcel venovať najmä epidémii, či skôr pandémii, ktorá často uniká našej pozornosti. Ide o šírenie multirezistentných bakteriálnych kmeňov ako aj o horizontálne šírenie determinantov rezistencie (génov). Rezistencia vzniká mutáciami v chromozomálnej DNA, ale tiež sa získava vďaka horizontálnemu prenosu génov rezistencie, napr. na transpozónoch a konjugačných plazmidoch, a získaniu rezistencie v dôsledku genetickej transformácie. Je obzvlášť účinný v prostrediach, kde sú antibiotiká široko používané a zneužívané.
Čo sa týka prínosu turizmu a dlhých ciest k šíreniu rezistencie, najpozoruhodnejšie je šírenie kmeňov črevných tyčiniek produkujúcich karbapenémázy schopné hydrolyzovať všetky beta-laktámové antibiotiká, vrátane karbapenémov, skupiny liečiv obzvlášť dôležitých pri liečbe závažných infekcií.
V Poľsku je najbežnejšia karbapenemáza typu NewDelhi (NDM), ako aj KPC a OXA-48. Pravdepodobne ich k nám priviezli z Indie, USA, respektíve severnej Afriky. Tieto kmene majú tiež gény pre rezistenciu na množstvo iných antibiotík, ktoré výrazne obmedzujú terapeutické možnosti a klasifikujú ich ako alarmujúce patogény. Toto je určite najvážnejší problém v oblasti infekčnej medicíny v Poľsku a počet prípadov infekcií a nosičov potvrdených Národným referenčným centrom pre antimikrobiálnu citlivosť už prekročil 10.
- Prečítajte si viac: V Poľsku sa spustila lavína ľudí nakazených smrtiacou baktériou v New Delhi. Väčšina antibiotík na ňu nezaberá
Podľa lekárskej literatúry sa viac ako polovica pacientov nezachráni pri infekciách krvi spôsobených črevnými bacilami, ktoré produkujú karbapenemázy. Hoci boli zavedené nové antibiotiká aktívne proti kmeňom produkujúcim karbapenémázu, stále nemáme žiadne antibiotikum účinné v liečbe NDM.
Dokazujú to viaceré štúdie náš tráviaci trakt sa počas medzikontinentálnych ciest ľahko kolonizuje miestnymi mikroorganizmami. Ak sa tam rezistentné baktérie vyskytujú bežne, dovážame ich tam, kde žijeme a zostávajú u nás niekoľko týždňov. Navyše, keď užívame antibiotiká, ktoré sú voči nim rezistentné, zvyšuje sa riziko ich šírenia.
Mnohé z génov rezistencie identifikovaných v baktériách zodpovedných za ľudské infekcie pochádzajú z environmentálnych a zoonotických mikroorganizmov. Nedávno bola teda opísaná pandémia plazmidu nesúceho gén rezistencie na kolistín (mcr-1), ktorý sa v priebehu jedného roka rozšíril v kmeňoch Enterobacterales na piatich kontinentoch. Pôvodne bol izolovaný z ošípaných v Číne, potom v hydine a potravinárskych výrobkoch.
V poslednej dobe sa veľa hovorí o halicíne, antibiotike vynájdenom umelou inteligenciou. Nahrádzajú počítače efektívne ľudí pri vývoji nových liekov?
Hľadanie liekov s očakávanými vlastnosťami pomocou umelej inteligencie sa javí nielen zaujímavé, ale aj veľmi žiaduce. Možno by vám to dalo šancu získať ideálne drogy? Antibiotiká, ktorým neodolá žiadny mikroorganizmus? Pomocou vytvorených počítačových modelov je možné v krátkom čase otestovať milióny chemických zlúčenín a vybrať tie najperspektívnejšie z hľadiska antibakteriálnej aktivity.
Len taký „objavený“ nové antibiotikum je halicín, ktorý za svoj názov vďačí počítaču HAL 9000 z filmu „2001: Vesmírna odysea“. Štúdie jeho in vitro aktivity proti multirezistentnému kmeňu Acinetobacter baumannii sú optimistické, ale neúčinkuje proti Pseudomonas aeruginosa – ďalšiemu dôležitému nemocničnému patogénu. Sledujeme čoraz viac návrhov potenciálnych liečiv získaných vyššie uvedeným spôsobom, čo umožňuje skrátiť prvú fázu ich vývoja. Bohužiaľ, stále je potrebné vykonať štúdie na zvieratách a ľuďoch, aby sa určila bezpečnosť a účinnosť nových liekov v reálnych podmienkach infekcie.
- Prečítajte si tiež: Je ľahké chytiť chorobu... v nemocnici. Čím sa môžete nakaziť?
Zveríme preto v budúcnosti úlohu tvorby nových antibiotík správne naprogramovaným počítačom?
To sa už čiastočne deje. Máme obrovské knižnice rôznych zlúčenín so známymi vlastnosťami a mechanizmami účinku. Vieme, akú koncentráciu v závislosti od dávky dosahujú v tkanivách. Poznáme ich chemické, fyzikálne a biologické vlastnosti vrátane toxicity. V prípade antimikrobiálnych liekov sa musíme snažiť dôkladne pochopiť biologické vlastnosti mikroorganizmu, pre ktorý chceme vyvinúť účinný liek. Musíme poznať mechanizmus vzniku lézií a faktory virulencie.
Napríklad, ak je za vaše príznaky zodpovedný toxín, liek by mal potlačiť jeho produkciu. Pri baktériách rezistentných na viaceré antibiotiká je potrebné poznať mechanizmy rezistencie a ak sú výsledkom produkcie enzýmu, ktorý antibiotikum hydrolyzuje, hľadáme jeho inhibítory. Keď zmena receptora vytvorí mechanizmus rezistencie, musíme nájsť taký, ktorý k nemu bude mať afinitu.
Možno by sme tiež mali vyvinúť technológie na dizajn antibiotík „šitých na mieru“, prispôsobených potrebám konkrétnych ľudí alebo špecifickým kmeňom baktérií?
Bolo by to skvelé, ale ... v súčasnosti v prvej fáze liečby infekcie väčšinou nepoznáme etiologický faktor (spôsobujúci ochorenie), preto začíname terapiu liekom so širokým spektrom účinku. Jeden bakteriálny druh je zvyčajne zodpovedný za mnohé choroby vyskytujúce sa v rôznych tkanivách rôznych systémov. Vezmime si ako príklad zlatého stafylokoka, ktorý spôsobuje okrem iného kožné infekcie, zápaly pľúc, sepsu. Ale pyogénny streptokok a Escherichia coli sú tiež zodpovedné za rovnaké infekcie.
Až po získaní kultivačného výsledku z mikrobiologického laboratória, ktorý prezradí nielen to, ktorý mikroorganizmus spôsobil infekciu, ale aj to, ako vyzerá jeho lieková citlivosť, vám umožní vybrať si antibiotikum „ušité“ na mieru. Všimnite si aj to infekcia spôsobená rovnakým patogénom inde v našom tele si môže vyžadovať iný liekpretože účinnosť terapie závisí od jej koncentrácie v mieste infekcie a samozrejme od citlivosti etiologického faktora. Súrne potrebujeme nové antibiotiká, širokospektrálne, keď je neznámy etiologický faktor (empirická terapia), aj úzke, keď už máme výsledok mikrobiologického vyšetrenia (cielená terapia).
Čo tak výskum personalizovaných probiotík, ktoré dostatočne ochránia náš mikrobióm?
Zatiaľ sa nám nepodarilo skonštruovať probiotiká s požadovanými vlastnosťami, stále vieme príliš málo o našom mikrobióme a jeho obraze v zdraví a chorobe. Je mimoriadne rôznorodý, komplikovaný a spôsoby klasického šľachtenia nám neumožňujú úplne ho pochopiť. Dúfam, že čoraz častejšie vykonávané metagenomické štúdie gastrointestinálneho traktu prinesú dôležité informácie, ktoré umožnia cielené nápravné zásahy v rámci mikrobiómu.
Možno sa musíte zamyslieť aj nad inými možnosťami liečby bakteriálnych infekcií, ktoré eliminujú antibiotiká?
Musíme si uvedomiť, že moderná definícia antibiotika sa líši od tej pôvodnej, teda iba produktom mikrobiálneho metabolizmu. Aby to bolo jednoduchšie, Za antibiotiká v súčasnosti považujeme všetky antibakteriálne liečivá, vrátane syntetických, ako sú linezolid alebo fluorochinolóny. Pátrame po antibakteriálnych vlastnostiach liekov používaných pri iných ochoreniach. Vynára sa však otázka: mali by ste sa ich poskytovania v pôvodných indikáciách vzdať? Ak nie, pravdepodobne voči nim rýchlo vytvoríme odpor.
Prebehlo mnoho diskusií a výskumných štúdií týkajúcich sa iného prístupu k boju proti infekciám ako predtým. Samozrejme, najefektívnejším spôsobom je vývoj vakcín. Pri tak veľkom množstve mikróbov to však nie je možné z dôvodu obmedzení našich vedomostí o patogénnych mechanizmoch, ako aj z technických a nákladovo efektívnych dôvodov. Usilujeme sa o zníženie ich patogenity, napr. obmedzením produkcie toxínov a enzýmov dôležitých v patogenéze infekcie alebo ich zbavením možnosti kolonizácie tkanív, čo je zvyčajne prvé štádium infekcie. Chceme, aby s nami pokojne spolunažívali.
____________________
Dr hab. med. Waleria Hryniewicz je špecialistom v oblasti lekárskej mikrobiológie. Viedla oddelenie epidemiológie a klinickej mikrobiológie Národného liečebného ústavu. Je predsedníčkou Národného programu antibiotickej ochrany, do roku 2018 bola národnou konzultantkou v oblasti lekárskej mikrobiológie.
Redakčná rada odporúča:
- O pandémiu koronavírusu sa ľudstvo zaslúžilo samo – rozhovor s prof. Waleria Hryniewicz
- Rakovina v každej rodine. Rozhovor s prof. Szczylik
- Muž u lekára. Rozhovor s Dr. Ewou Kempisty-Jeznach, MUDr